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 L'homme immortel : éternité et médecine régénératrice

24/12/2010

En réalité, le vieillissement et la durée de vie des organismes constituent une question biologique plus ardue qu'il n'y paraît.

L'extraordinaire variabilité de la longévité des êtres vivants, des quelques heures de l'éphémère aux tortues centenaires des Galápagos, et même aux conifères géants millénaires (les séquoias), prouve que l'efficacité des mécanismes oeuvrant contre l'irréparable outrage du temps est fort variable.

Pour quelle raison la sélection naturelle n'a-t-elle point préservé que les seuls organismes dotés d'une très grande longévité, tous ceux qui n'ont pas à subir les effets du vieillissement ? En fait, d'un point de vue évolutif, la raison semble simple : les modifications génétiques aboutissant au vieillissement et puis la mort n'ont a priori aucune conséquence néfaste sur la pérennité des espèces, dès lors que les individus se sont reproduits efficacement auparavant. Souvenons-nous que la sélection naturelle ne joue que sur le succès reproductif des êtres.

La question n'est donc pas, au regard de l'évolution : pourquoi le vieillissement et la mort ? mais : pourquoi pas ? puisque ce sont là des processus qui n'entravent en rien le succès des êtres dans la lutte pour la vie. De ce fait, les innovations biologiques aléatoires capables d'augmenter le succès de la reproduction aux dépens de la longévité ont toutes les raisons d'avoir été retenues. Quant aux mutations induisant des phénomènes tardifs de sénescence, postérieurs à l'établissement de la descendance, elles sont neutres et non nuisibles à l'espèce. Nul besoin, par conséquent, de les éliminer.

Les travaux destinés à comprendre les mécanismes génétiques du vieillissement peuvent être classés en trois catégories :

- l'étude des maladies génétiques associées à un vieillissement accéléré ;
- la compréhension des mécanismes réglant normalement l'aptitude des cellules de mammifères à se diviser ;
- la biologie comparée.

D'importants succès ont été remportés par ces trois approches.

- Grâce à la première, les gènes dont la mutation entraîne de redoutables maladies humaines conduisant à une sénescence accélérée ont pu être identifiés. Tel est le cas du syndrome de Werner, maladie frappant les sujets dès l'âge de vingt ans, et chez laquelle les signes du vieillissement s'accompagnent d'une grande susceptibilité au cancer. Le gène en cause code une enzyme, une hélicase, qui intervient dans la division et la réparation de l'ADN.

La seconde affection, baptisée progeria, apparaît encore beaucoup plus sévère puisque des enfants âgés de dix ans à peine ressemblent à de très grands vieillards. Ici, des équipes françaises et américaines ont démontré l'implication d'un gène codant une protéine de la paroi des noyaux cellulaires. Si nous pouvons concevoir l'origine de l'anomalie de l'hélicase dans le syndrome de Werner, entraînant des symptômes de vieillissement accéléré, le mode d'action de l'anomalie de la protéine impliquée dans la progeria, la lamine A, demeure totalement inconnu.

L'énigme est même encore compliquée par le fait que d'autres mutations de ce même gène ont, chez des petits malades, des conséquences bien différentes : selon les cas, une dégénérescence musculaire, une affection cardiaque, une myopathie, ou encore une malformation faciale. En tout état de cause, la découverte de ces gènes dont la mutation est responsable de syndromes humains de sénescence précoce est un remarquable succès. Elle ne débouche encore, hélas, ni sur de claires perspectives thérapeutiques de ces maladies, ni sur des stratégies plausibles d'action sur le vieillissement humain.

- La seconde stratégie est fondée sur l'observation que, lorsqu'elles sont placées en culture, des cellules humaines n'ont que deux possibilités : soit elles finissent par devenir sénescentes et cessent de se diviser ; soit elles se transforment en cellules cancéreuses, et demeurent alors immortelles !

Les chercheurs formulèrent par conséquent l'hypothèse que les mêmes fonctions agissaient, en sens opposé, sur la formation des cancers et sur le mécanisme de la sénescence. Cette hypothèse fut démontrée par de très nombreuses expériences. L'une d'entre elles porte sur le gène codant la protéine P53. P53 est un gène « suppresseur de cancer » très fréquemment inactivé dans les tumeurs humaines. Il freine en quelque sorte la multiplication cellulaire dont l'emballement conduit à la prolifération déréglée caractérisant les tumeurs cancéreuses. Or, des expériences menées in vivo chez la souris ont démontré que, dans certaines conditions, l'augmentation de l'activité du gène P53 conduisait, en effet, à des symptômes de vieillissement précoce.

La télomérase est une autre vedette des études biologiques du vieillissement : il s'agit de l'enzyme chargée de réparer en permanence l'extrémité des chromosomes. En effet, pour des raisons qui dépendent du mécanisme de recopiage des deux brins de l'ADN lors des divisions cellulaires, ces extrémités chromosomiques baptisées télomères, sont « grignotées » à chaque division. Par conséquent, en absence de l'enzyme télomérase qui les rallonge, les télomères se raccourcissent de plus en plus rabotés au cours du vieillissement des cellules. L'activation permanente de cette enzyme dans des cellules en culture leur permet d'être éternelles. Enfin, des souris totalement dépourvues de télomérase finissent, au bout de plusieurs générations, par présenter certains symptômes qui évoquent un vieillissement accéléré.

La transformation de ces très belles études moléculaires en réelles possibilités d'agir sur le vieillissement paraît cependant bien incertaine. En effet, l'observation qu'une activité déréglée du gène P53 et qu'une inactivation de la télomérase provoquent, chez l'animal, certains signes de vieillissement, n'impliquent pas qu'il s'agisse des mécanismes physiologiques de ce phénomène. En réalité, il est fort douteux que la télomérase soit impliquée dans le vieillissement in vivo d'un animal ou d'un homme. De plus, une stratégie consistant à accroître la longévité en diminuant l'activité de P53, tout en augmentant celle de la télomérase dans les cellules, souffre d'une limite évidente : contrecarrer la sénescence cellulaire, c'est également courir le risque de favoriser la transformation cancéreuse. En effet, l'activité de la télomérase est augmentée, et celle de P53 s'avère inhibée dans une très grande diversité de cancers humains !

- La troisième stratégie repose sur la biologie comparative de la sénescence. Est-elle plus prometteuse ? Il est trop tôt pour le dire. Cela dit, de récents progrès se sont révélés spectaculaires en ce domaine. Nous pouvons les résumer à travers les travaux de nombreuses équipes sur le ver Caenorhabditis elegans, organisme modèle à l'origine de nombreuses découvertes d'intérêt médical. Plusieurs mutations des gènes de cet animal entraînent une importante augmentation de la longévité. Celle-ci peut même doubler, passant de moins d'une vingtaine à près de quarante jours. Or, beaucoup de ces mutations concernent des gènes qui correspondent, chez les mammifères, à une fonction parfaitement bien caractérisée, celle de la régulation du métabolisme des sucres et des graisses par l'insuline. Chez le ver, la mutation du gène codant un récepteur s'apparentant à celui de l'insuline accroît sa survie. Un résultat semblable peut être obtenu en interrompant à d'autres niveaux le signal adressé à la cellule par ce même récepteur. Des observations similaires ont été réalisées à partir d'un modèle différent, la drosophile.

De telles données sont à rapprocher d'autres résultats, déjà anciens, obtenus chez divers types de mammifères : diminuer l'alimentation est une manière efficace de prolonger la durée de vie de souris, de rats, et même de singes. Chez l'homme, une telle expérience ne peut être réalisée, mais nous savons que l'obésité est associée à une diminution de l'espérance de vie. Or la réduction de l'alimentation aboutit à une inhibition de la secrétion d'insuline, et donc à un affaiblissement du signal induit par cette hormone lorsqu'elle se fixe à son récepteur.

Enfin, pour compléter ce tableau d'une impressionnante cohérence, l'équipe française de Martin Holzenberger et d'Yves Lebouc, chercheurs à l'Inserm à Paris, a récemment démontré que l'inactivation chez la souris de l'un des gènes codant un récepteur du type de celui de l'insuline (récepteur IGF1 pour Insulin Like and Growth Factor1) augmentait significativement sa longévité et sa résistance au stress. Tous ces résultats établissent un lien évident entre le contrôle génétique de la nutrition et celui de certains des mécanismes du vieillissement. Ces travaux renforcent donc un constat déjà ancien, selon lequel il est préférable de manger peu pour vivre âgé. Des études ultérieures nous diront s'il est possible d'agir sur cette cascade de gènes et sur ces mécanismes de régulation afin de contrecarrer le vieillissement physiologique. En tous cas, plusieurs sociétés de biotechnologies le croient, qui se sont créées afin d'occuper ce créneau. L'une de leurs stratégies, comme dans le cas de l'étude des mécanismes régénérateurs et leur éventuelle transposition à l'homme, consiste à faire l'inventaire des gènes contrôlés par la nutrition, qui interviennent spécifiquement sur la longévité.

Un tel travail de titan fut entrepris chez Caernorhabditis elegans par la méthode déjà décrite des puces à ADN et des ARN interférents. Le principe de l'approche consiste dans un premier temps, avec les puces ADN, à identifier tous les gènes qui s'avèrent soit activés, soit inactivés par les mutations entraînant l'accroissement de la longévité du ver. Puis, l'inactivation individuelle de ces gènes à l'aide d'ARN interférents permet de confirmer leur rôle dans la longévité. De remarquables résultats préliminaires semblent indiquer que la nutrition et le signal de type insuline agissent sur une diversité de gènes intervenant dans diverses fonctions, chacun d'entre eux jouant un rôle relativement faible sur la longévité. Au total, la mise en œuvre concertée de ces gènes agissant à différents niveaux qui aboutit, à l'impressionnante augmentation de la durée de vie des vers.

Plus récemment encore, des observations réalisées sur la levure de boulanger ont suscité une intense excitation dans les milieux de la recherche sur les bases moléculaires du vieillissement. Car la levure vieillit, elle aussi ! Sa longévité est augmentée en réponse à l'action du gène Sir 2, dont l'homologue chez le ver exerce la même action. Il agit alors en « mimant » la réduction du signal de type insuline. Mieux encore, il a été démontré que Sir2 intervenait dans l'augmentation de la durée de vie qu'entraîne, dans différentes espèces, la restriction calorique. Or, il existe des équivalents de Sir 2 chez les mammifères et l'homme : ils codent des enzymes baptisées « sirtuines ». Il est aisé d'imaginer avec quelle frénésie les chercheurs s'efforcent aujourd'hui d'identifier des inducteurs des sirtuines… Le resveratrol, constituant du vin rouge, pourrait avoir cette propriété, ce qui ne suffit pas encore à faire de la boisson de Bacchus un élixir de jouvence !

L'une des manières de ne point mourir reste, bien entendu, de résister aux maladies qui risquent d'emporter l'organisme prématurément. Il semble, à cet égard, que la résistance aux maladies et l'augmentation de la durée de vie procèdent, du moins en partie, d'un même processus.

En effet, les mutations des gènes de Caenorhabditis eleg qui augmentent la longévité du ver accroissent également sa résistance aux infections bactériennes. Nous avons vu que la souris, dont un gène codant le récepteur IGF1 avait été inactivé, se révélait résistante au stress. De plus, il paraît raisonnable de lier l’intensité du signal nutritionnel au développement de certaines maladies de la nutrition, telles que l’obésité et l’athérosclérose. Une action à ce niveau permettrait d’évoluer sur plusieurs tableaux. Il n’en reste pas moins que le succès de telles recherches, visant à prolonger les limites biologiques de la vie humaine reste, demeure pour le moins incertain, même s’il a cessé d’être totalement fantasmagorique. Quant à savoir s’il serait souhaitable que notre monde se peuplât d’une considérable proportion de centenaires, c’est encore une autre question !


L'étude du génome humain permet de connaître aujourd'hui une large proportion des gènes dont l'altération est susceptible d'entraîner l'apparition de syndromes dégénératifs. Tel est le cas de prédispositions aux maladies de Parkinson et d'Alzheimer, dont certaines formes rares dépendent de la transmission d'un seul gène muté. Le plus souvent, le terrain génétique ne constitue qu'un facteur de susceptibilité parmi d'autres. Cependant, nombreuses sont les dégénérescences progressives de cellules nerveuses totalement liées à la transmission d'un gène altéré et dont le diagnostic génétique est toujours réalisable. Beaucoup de ces maladies, quoique totalement héréditaires, se manifestent plus ou moins tard dans la vie des sujets affectés. Ainsi en est-il de la maladie d'Alzheimer ou d'une affection redoutable, la Chorée de Huntington.

Dans ce dernier exemple, les malades présentent, tandis qu'ils atteignent la quarantaine, des signes neurologiques marqués par de grands mouvements incontrôlés, puis des déficits neurologiques croissants et une démence conduisant inéluctablement – souvent en une dizaine d'années – à la mort. Pour des familles comprenant déjà de tels malades, il est donc possible de pratiquer un diagnostic prénatal ou préimplantatoire.

Le diagnostic prénatal (ou DPN), est en vigueur depuis des décennies. Ce dernier consiste à prélever directement des cellules de l'embryon dans l'utérus maternel, au début de la grossesse. En cas de dépistage d'une maladie d'une particulière gravité, la loi française du 17 janvier 1975 confère aux femmes le droit de demander une interruption de la grossesse, quel que soit le stade de son développement. Cette perspective est bien entendu traumatisante : l'avortement thérapeutique peut impliquer de pénibles séquelles psychologiques, voire être totalement refusé par une femme pour des raisons religieuses. Un autre moyen bien plus récent, utilisé pour la première fois en France en 2000, ( Valentin, le premier bébé français issu d'un tri d'embryons, est né le 13 novembre 2000. Opération menée par l'équipe du Pr René Frydman, de l'hôpital Antoine Béclère de Clamart (92), avec celle du généticien Arnold Munnich, Unité 393 de l'INSERM à Paris.) consiste à passer par la fécondation in vitro. Cette fois, l'opération intervient donc avant même le début de la grossesse, en laboratoire, par des procédés artificiels. Plusieurs embryons sont conçus par fécondation de l'ovule par un spermatozoïde dans une éprouvette. Il suffit ensuite de les trier. Tout comme pour le Diagnostic prénatal, une cellule de chaque embryon constitué est d'abord prélevée, et le gène responsable de l'affection redoutée est ensuite analysé. S'il porte des anomalies permettant de prévoir que l'enfant sera malade, l'embryon est écarté. Seuls les embryons sains sont, au bout du compte, placés dans l'utérus de la mère.

Les règles prévalant à ce tri nous renvoient aux fondements mêmes de la génétique, découverts par Mendel, exposés au début de cet ouvrage. Les gènes sont distribués en deux exemplaires au moment de la fécondation : l'un vient du père, l'autre de la mère. L'un des parents peut seul transmettre une version « erronée » de tel ou tel gène, par exemple celui de la Chorée de Huntington. Cette affection est ici dite « dominante », ce qui signifie qu'elle frappe toute personne dès lors qu'elle porte une seule copie du gène anormal. Ce type de transmission diffère donc de celles des maladies génétiques récessives, telle la mucoviscidose, où seuls les enfants qui ont hérité un gène muté de chacun des parents sont affectés.

Dans l'hypothèse d'une transmission dominante, certaines situations se révèlent redoutables et traumatisantes : imaginons le cas d'une personne informée du fait qu'elle risque de transmettre le gène muté. L'un de ses parents, un frère ou bien un cousin, a déjà développé une Chorée de Huntington. Attendant un bébé, la personne concernée demande de recourir à un diagnostic prénatal, mais ne désire pas elle-même connaître son état. Si le test pratiqué sur des embryons se révèle positif, cela démontre sans ambiguïté qu'elle a bien transmis le gène muté, et qu'elle est par conséquent elle-même affectée. Un jeune homme ou une jeune femme en pleine santé, désirant avoir des enfants, se voit signifier qu'il ou elle porte au sein de ses cellules une malédiction génétique qui le ou la condamne inéluctablement ! Nous percevons la difficulté devant laquelle se trouvent les biologistes dans de telles situations : le parent « à risque » refuse toute information en ce qui le concerne, mais ne souhaite nullement mettre au monde un enfant programmé pour développer la Chorée de Huntington. Aucune des solutions proposées afin de surmonter un tel casse-tête n'est pleinement satisfaisante.


Puce à ADN (Plate-forme de Séquençage de l'Institut Cochin)

Une seconde difficulté éthique de ce type de diagnostic est liée à la conception que l’on peut se faire d’une vie destinée à se dégrader quarante ans après son avènement. En d’autres termes, doit-on empêcher la naissance d’un enfant si l’on apprend qu’il risque de tomber gravement malade plusieurs décennies plus tard ? Il n’existe aucune réponse simple à ce type d’interrogations, et la difficulté ne peut être surmontée que dans le dialogue avec les parents, au terme de longues discussions entre associations de malades, médecins, généticiens, philosophes… Par ailleurs, on ne peut s’empêcher d’observer, sans qu’il soit possible de condamner le principe même d’une telle action, que l’élimination systématique des embryons atteints ne reflète pas non plus une franche confiance dans le pouvoir de la médecine. En effet, le gène dont la mutation entraîne la Chorée de Huntington est aujourd’hui connu, de même que certains mécanismes de la dégénérescence nerveuse inhérente à la maladie. Eviter toute naissance de telles personnes à risque dénote un profond scepticisme quant aux chances de développer, dans les quarante années à venir, une thérapeutique efficace...

En dehors du diagnostic prénatal ou bien pré-implantatoire des mutations géniques impliquées dans ces maladies neuro-dégénératives, demeure la question de leur diagnostic pré-symptomatique – c’est-à-dire avant toute manifestation pathologique - chez un sujet en bonne santé, mais dont les antécédents familiaux démontrent qu’il peut avoir hérité du gène anormal, et donc qu’il  risuqe plus tard de développer la maladie. D’une part, il n’est jamais facile d’annoncer à une personne, en pleine forme, qu’elle sera inéluctablement affectée par une affection neurologique pénible, dégradante et mortelle – à moins d’un spectaculaire progrès de la médecine. Cela dit, si la même personne à risque requiert elle-même un diagnostic, et qu’elle réitère cette demande après avoir été informée de ses conséquences, il paraît difficile de lui refuser. En effet, l’angoisse engendrée par le doute concernant son état peut s’avérer tout aussi insupportable que celle qui découlera, le cas échéant, de la confirmation de son destin malheureux. En fait, près de la moitié des personnes venant consulter pour de tels diagnostics renoncent à s’y soumettre après avoir reçu une information suffisante. Parmi les autres, si le test est positif, se développent alors fréquemment des difficultés psychologiques exigeant un fort soutien.

Ces diagnostics génétiques « pré-symptomatiques » de maladies dégénératives à révélation tardive impliquent une dernière incertitude : l’attitude des employeurs et des assurances privées à l’égard des personnes à risque. Il s’agit là d’un débat qui fait l’objet, depuis plus de dix ans, d’âpres discussions dans le monde entier, mais aucun consensus n’a encore pu être obtenu. Le législateur français a totalement interdit l’utilisation de tels tests génétiques dans le calcul des primes d’assurance ainsi que dans la sélection à l’embauche.

En revanche, les Anglais ont jusqu’à présent refusé à légiférer, notamment sous la pression des grandes sociétés d’assurance privée. Or, le système assurantiel, comme l’ensemble des services, est progressivement mis en concurrence ouverte dans l’Union Européenne, avant de l’être un jour à l’échelle mondiale. Il apparaît donc clair que les conséquences de la prédiction génétique des maladies neuro-dégénératives, surtout celles qui se révèlent tardives, seront difficiles à gérer. 

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